Cell Reports：谷胱甘肽對 NK 細胞介導的免疫至關重要

摘要：

自然殺傷（NK）細胞對于抵御腫瘤和病毒的免疫保護至關重要。疾病環(huán)境會造成氧化應激，損害免疫細胞的功能。谷胱甘肽（GSH）是一種主要的細胞抗氧化劑，對免疫反應至關重要，但它如何調(diào)節(jié)NK細胞的功能在很大程度上仍是未知數(shù)。我們利用特異性缺失 NK 細胞中谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基（Gclc）的小鼠模型，證明了 GSH 支持白細胞介素-15（IL-15）驅動的 NK 細胞活化。Gclc缺乏會導致細胞內(nèi)活性氧（ROS）的積累，從而損害 NK 細胞的新陳代謝。與此同時，NK 細胞的增殖和細胞因子的產(chǎn)生也出現(xiàn)缺陷，mTOR 和 STAT5 的激活也被破壞。在急性淋巴細胞性脈絡膜炎病毒（LCMV）感染期間，Gclc 缺乏的 NK 細胞無法抑制抗病毒 T 細胞反應。值得注意的是，Gclc缺乏會損害NK細胞介導的對腫瘤肺轉移的保護作用。我們的研究結果突顯了 GSH 在維持 NK 細胞功能方面的重要作用。

Natural killer (NK) cells are essential for immune protection against tumors and viruses. Disease environments impose oxidative stress and impair immune cell functions. Glutathione (GSH) is a major cellular antioxidant and is critical for the immune response, but how it modulates NK cell function remains largely unknown. Using a mouse model with a specific deletion of the catalytic subunit of glutamate-cysteine ligase (Gclc) in NK cells, we demonstrate that GSH supports interleukin-15 (IL-15)-driven activation of NK cells. Gclc deficiency causes an intracellular accumulation of reactive oxygen species (ROS), which impairs the metabolism of NK cells. This is accompanied by defective proliferation and cytokine production concurrent with subverted mTOR and STAT5 activation. During acute lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) infection, Gclc-deficient NK cells are unable to suppress the antiviral T cell response. Remarkably, Gclc deficiency impairs NK cell-mediated protection against tumor lung metastases. Our findings highlight an essential role of GSH in maintaining NK cell functionality.

谷胱甘肽能夠顯著增強自然殺傷（NK）細胞的活性，從而提升免疫系統(tǒng)對病毒和癌細胞的防御能力。多項研究和臨床試驗表明，補充谷胱甘肽可促進淋巴細胞增殖，并直接提高NK細胞的功能，尤其在免疫功能低下的人群中效果更為明顯。

具體作用機制包括：

促進NK細胞活性?
谷胱甘肽通過維持淋巴細胞內(nèi)的還原環(huán)境，支持T細胞和NK細胞的正常功能。臨床研究顯示，連續(xù)三個月口服谷胱甘肽補充劑可顯著增強NK細胞活性。一項針對Setria®谷胱甘肽的試驗發(fā)現(xiàn)，每日補充1000毫克、持續(xù)六個月，能使NK細胞活性提高兩倍。

輔助疾病治療?
在腫瘤、慢性感染或乙肝等導致NK細胞偏低的疾病中，醫(yī)生常會建議使用還原型谷胱甘肽作為輔助治療藥物，以改善免疫力低下狀況。艾滋病患者也常伴有谷胱甘肽缺乏，補充后有助于恢復CD4+T細胞功能。

支持免疫細胞增殖?
谷胱甘肽不僅激活NK細胞，還能促進T細胞增殖和自然殺傷細胞的繁殖，幫助免疫系統(tǒng)更有效地應對病原體入侵。

?對抗氧化應激保護免疫細胞?
環(huán)境毒素、衰老和慢性壓力會導致體內(nèi)谷胱甘肽水平下降，進而削弱NK細胞功能。補充谷胱甘肽可中和自由基，減少氧化損傷，保護免疫細胞的結構與功能完整性。